Fueron sucesivamente los directores titulares más relevantes de este organismo, los maestros: Julio Perceval, Olgerts Bistevins, Jean Constantinesco, Alejandro Derevitzky, Aquiles Romani, Juan Carlos Zorzi, Julio Malaval, Jorge Fontenla, Armando Krieger, Guillermo Scarabino, David del Pino Klinge y Ligia Amadio.

A lo largo de estos 57 años de vida, la O.S.UNCuyo recibió la visita de famosos directores entre los que cabe citar a Paul Hindemith, Choo-Hoey, Albert Wolff, Desiree Defauw, Víctor Tevah, Andrea Paridis, Jacques Bodmer, Andrés Andrzej, Andres Panufnik, Stansilav Wisloscki, Charles Dutoit, Ernst Bour, Georgy Ciffra, Karol Strija, Ricardo del Carmen, Richard Schumacher, Julio Karr-Bertoli, Frieder Weismann, Alejandro Szenkar, Pedro I. Calderón, Gunter Ramin, Enrique Jordá, Carmen Moral, Giorgy Giorivanyi, Yoshikazu Fukumura, Eduardo Marturet, Jan Latham-Kóenig y Vakhtang Jordania, etc.

Durante la temporada 2004 se realizó un trascendente concurso para elegir al nuevo Director Artístico del organismo. Luego de haberse desarrollado la actuación de directores de Inglaterra, Japón, Perú, Brasil, EE.UU., Eslovenia, Bulgaria, Rusia, Venezuela y Argentina, resultó electo el maestro estadounidense David Handel, quien asume a partir de enero 2005.

Un gran número de solistas de trayectoria internacional fueron huéspedes de la orquesta universitaria en diversas etapas de su vida dando especial relieve a la vida cultural mendocina: Wilhem Backhaus, Walter Gieseking, Ruggiero Ricci, Andrés Segovia, Ida Handel, Henrik Szering, Narciso Yepes, Wittold Macuzynsky, Pierre Fournier, Lydia Kindermann, Rosita Renard, Jorge Demus, Gyorgy Sandor, Zvi Zeitlin, José Iturbi, Bernard Michelín, Robert Weisz, Alexander Unisky, Abbey Simon, Klaus Schilde, Fausto Zadra, Erik Heldsiek, Andor Foldes, Phillipe Entremont, Byron Janis, María Tripo, Gyorgy Ciffra, Friedrich Gulda, Ralph Votapek, Edith Peinemann, Franco Guilli, Cristine Walewska, Brunilda Gianneo, Manuel Rego, Antonio De Racco, Bruno Gelber, Martha Argerich, Alexander Korsantiya, Evgueni Bushkov, Serguej Krylov, Peter Donohoe y Barry Douglas, entre otros.

Los diversos aspectos del quehacer musical argentino hallaron en el organismo sinfónico el eco de vocaciones a menudo brillantes. Intérpretes y compositores argentinos en los que cabe mencionar el valioso aporte que frecuentemente brindan profesores y egresados de la Escuela de Música de la Facultad de Artes de la U.N.Cuyo tuvieron cabida en la programación artística de este conjunto, dando testimonio junto a quienes han representado la creación musical argentina, de un movimiento cultural de relevantes proyecciones.

Desde 1994 se renovó la imagen del organismo, adquiriendo una importante reinserción en la comunidad mendocina con trascendencia nacional e internacional, a través de las diversas actividades que se programan. Se emprendió el camino tendiente a captar un nuevo público, combinando la labor didáctica y artística y transformando esta propuesta cultural en un espectáculo de concurrencia masiva.

La Orquesta Sinfónica U.N.Cuyo, puede enorgullecerse de servir puntualmente las necesidades musicales de la comunidad donde actúa y de hacerlo en un alto nivel de decoro y severidad profesional.

David Handel (Director Artístico) 
 
El maestro estadounidense David Handel ha desarrollado una extraordinaria reputación como uno de los más respetados e innovadores directores de orquesta en Latinoamérica. Su imaginativa capacidad de programación y distinguido acercamiento a la comunidad, han llevado a un número récord de conciertos las temporadas de la Sinfónica Nacional de Bolivia. Desde que asumió como Director Titular de este organismo la audiencia creció notablemente, especialmente con público juvenil. Su energía y reiterados elogios de la crítica lo han convertido en uno de los directores más ocupados en Latinoamérica, siendo invitado por las más importantes orquestas de la región.

Descubierto por Kurt Mazur (mientras era Director Musical de la orquesta del Leipzig Gewandhaus), David Handel fue invitado para servir como director aprendiz de esta prestigiosa institución. Desde entonces ha dirigido orquestas alrededor del mundo, incluyendo programas para radios internacionales y canales de TV. Como director invitado se presentó en EE.UU., Europa, Asia y Latinoamérica.

En 1993 fue uno de los pocos jóvenes directores seleccionados para dirigir la Filarmónica de Nueva York en el Carnegie Hall. Dirigió numerosas primeras audiciones y estrenos y tiene en su haber una considerable lista de registro discográficos.

Miembro del prestigioso programa Fullbright, fue galardonado por el Programa Internacional de Artistas de Chicago y recibió los siguientes premios: Fundación Rackham, Beca Marguerite Lapp para Talentos Musicales Excepcionales, Departamento de Asuntos Culturales de Chicago, Premio del Concilio Artístico de Illinois, condecoración “Illimani” por sus destacados servicios a la comunidad boliviana, Premio de Cultura de la UNESCO pro Orquesta Juvenil de Santa Cruz (Bolivia) y una beca del Leipzig Gewandhaus (Alemania).

Representó a EE.UU. en Latinoamérica y Asia Central como parte del premio de la Agencia de Información de EE.UU. y es Embajador Cultural del Programa Especializado de Cultura de su país.